Posteriormente el constructor inicial fue sustituido por diversos arquitectos hasta la finalización del trabajo, que dio como resultado un magnífico edificio de planta rectangular de enormes dimensiones.

El inmueble consta en su interior de cuatro patios y una capilla de claro estilo manierista creada por Hernán Ruiz en 1560.

Situado en el barrio de la Macarena, el edificio tiene como inspiración el Hospital Mayor de Milán de Filarete, y él mismo sirvió años después como modelo para otros hospitales del Nuevo Mundo.